Praktik Manufaktur yang Baik (GMP): aturan hukum untuk obat-obatan dan kosmetik

Good Manufacturing Practice (GMP) adalah seperangkat aturan kualitas yang mengikat secara hukum tentang bagaimana obat-obatan dibuat, mulai dari tempat dan staf hingga dokumentasi dan pelepasan batch. Di Uni Eropa, setiap produsen obat-obatan membutuhkan izin produksi dan harus mematuhi GMP, sedangkan untuk kosmetik, GMP juga diperlukan tetapi kepatuhan dianggap terpenuhi jika mengikuti standar harmonisasi EN ISO 22716.

Di Belanda, Inspektorat Kesehatan dan Perawatan Remaja (Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, IGJ) memeriksa produsen farmasi dan mengeluarkan sertifikat GMP. Kosmetik berada di bawah rezim dan pengawas yang berbeda. Di bawah ini kami menjelaskan dari mana aturan GMP berasal, apa yang dipersyaratkan, siapa yang bertanggung jawab, dan apa yang terjadi jika produsen tidak mematuhinya.

Apa itu GMP?

GMP (Good Manufacturing Practice) adalah sistem penjaminan mutu yang memastikan produk diproduksi dan dikendalikan secara konsisten sesuai dengan standar tetap yang ditetapkan untuk obat-obatan manusia dalam Arahan Komisi (UE) 2017/1572. Idenya adalah bahwa kualitas tidak dapat diuji pada produk setelahnya; kualitas harus dibangun di setiap langkah produksi.

Oleh karena itu, GMP menetapkan bagaimana, dan dalam kondisi apa, suatu obat dibuat. Semua bahan, produk antara, dan produk jadi diperiksa, dan setiap langkah dicatat dalam dokumentasi batch. Jika kemudian muncul masalah dalam suatu batch, harus dimungkinkan untuk melacak bagaimana masalah itu terjadi, siapa yang mengujinya, dan bahan apa yang digunakan.

GMP berfokus pada risiko umum produksi farmasi, seperti kontaminasi silang (satu produk terkontaminasi dengan komponen produk lain) dan kesalahan pencampuran yang disebabkan oleh pelabelan yang salah. Ini merupakan bagian dari sistem mutu farmasi yang lebih luas yang dijelaskan dalam Bab 1 EudraLex Volume 4, yang juga mencakup pengembangan produk, manajemen risiko, dan peningkatan berkelanjutan.

GMP juga penting untuk perdagangan internasional. Sebagian besar negara hanya mengizinkan impor dan penjualan obat-obatan yang diproduksi sesuai dengan standar GMP yang diakui. Uni Eropa memiliki perjanjian pengakuan timbal balik dengan beberapa negara, termasuk Amerika Serikat, di mana otoritas saling bergantung pada inspeksi GMP masing-masing.

Dari mana aturan GMP berasal?

GMP dikembangkan di Amerika Serikat setelah serangkaian insiden dengan obat-obatan yang terkontaminasi dan tidak aman. Undang-Undang Pangan, Obat, dan Kosmetik Federal AS tahun 1938 mensyaratkan bukti keamanan sebelum suatu obat dapat dipasarkan, dan persyaratan GMP ditambahkan ke hukum AS pada tahun 1960-an. Organisasi Kesehatan Dunia kemudian menerbitkan pedoman GMP internasional.

Amerika Serikat

Perusahaan yang mengekspor obat-obatan ke Amerika Serikat harus mematuhi peraturan Praktik Manufaktur Baik (cGMP) yang berlaku saat ini dari Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA). Peraturan ini tercantum dalam Judul 21 Kode Peraturan Federal, khususnya Bagian 210 dan 211 untuk produk farmasi jadi.

Uni Eropa

Di Uni Eropa, aturan dasar untuk obat-obatan untuk penggunaan manusia terdapat dalam Direktif 2001/83/EC. Prinsip-prinsip GMP untuk obat-obatan manusia diatur dalam Direktif Komisi (UE) 2017/1572, yang menggantikan Direktif 2003/94/EC yang lebih lama. Untuk zat aktif, berlaku Peraturan Delegasi Komisi (UE) No. 1252/2014. Untuk obat-obatan hewan, GMP sekarang mengikuti Peraturan (UE) 2019/6 tentang produk obat hewan dan aturan pelaksanaannya.

Pedoman terperinci terdapat dalam Volume 4 EudraLex , kumpulan peraturan Uni Eropa tentang obat-obatan. Buku ini berfungsi sebagai manual praktis untuk menerapkan prinsip-prinsip GMP, dengan bab-bab tentang sistem mutu, personel, tempat dan peralatan, dokumentasi, produksi, pengendalian mutu, kegiatan yang dialihdayakan, pengaduan dan penarikan produk, serta inspeksi mandiri, ditambah lampiran untuk produk-produk tertentu seperti obat-obatan steril. Badan Obat-obatan Eropa (EMA) mengkoordinasikan inspeksi dan penilaian ilmiah obat-obatan di Uni Eropa.

Belanda

Di Belanda, Undang-Undang Obat-obatan (Geneesmiddelenwet) menerapkan peraturan Uni Eropa. Siapa pun yang memproduksi obat-obatan, termasuk pengemasan dan pelabelan, memerlukan izin produksi (fabrikantenvergunning), dan harus mematuhi GMP (Good Manufacturing Practice). Izin tersebut dikeluarkan atas nama Menteri Kesehatan, Kesejahteraan dan Olahraga setelah inspeksi oleh IGJ (Independent General of the Journalists). Dewan Evaluasi Obat-obatan (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, CBG) menilai permohonan izin pemasaran.

Aturan lain mungkin berlaku bersamaan dengan GMP. Direktif Obat Palsu (2011/62/EU) dan Peraturan Delegasi (EU) 2016/161 mewajibkan pengenal unik dan alat anti-perusakan pada kemasan sebagian besar obat resep. Zat yang dapat digunakan untuk membuat obat (prekursor) tunduk pada aturan EU dan Belanda yang terpisah, dan Undang-Undang Opium (Opiumwet) berlaku untuk zat yang dikendalikan.

Apa yang dipersyaratkan GMP dalam praktiknya?

GMP (Good Manufacturing Practice) mensyaratkan sistem mutu farmasi terdokumentasi yang mencakup staf, tempat usaha, peralatan, bahan baku, produksi, pengendalian mutu, dan pengaduan. Produsen harus menyusun, menerapkan, dan memperbarui sistem tersebut secara berkala, termasuk untuk obat-obatan yang hanya ditujukan untuk ekspor.

Dalam praktiknya, persyaratan utamanya adalah sebagai berikut.

• Staf yang berkualifikasi dan terlatih dengan tugas yang dijelaskan secara jelas, serta aturan kebersihan, termasuk kewajiban untuk melaporkan penyakit atau luka terbuka yang dapat memengaruhi produk.
• Tempat dan peralatan yang sesuai, berkualitas, bersih, dan terawat.
• Bahan, wadah, dan label yang disetujui, serta pelabelan yang benar untuk bahan baku, produk setengah jadi, dan produk jadi.
• Instruksi kerja tertulis dan disetujui (prosedur operasi standar) dalam bahasa yang jelas, dan pelatihan tentang penggunaannya.
• Proses manufaktur yang tervalidasi dan catatan batch lengkap yang menunjukkan bahwa setiap langkah dilakukan dengan benar.
• Pencatatan dan investigasi setiap penyimpangan dari instruksi.
• Pengendalian mutu dengan laboratorium dan instrumen yang memadai, serta ketelusuran penuh setiap batch mulai dari bahan baku hingga pelanggan.
• Penyimpanan dan pengangkutan yang benar, prosedur untuk menarik kembali batch produk, dan penanganan keluhan kualitas yang tepat.

Dokumentasi adalah inti dari sistem ini. Aturan praktis dalam inspeksi sederhana: jika tidak tercatat, berarti tidak terjadi. Proses yang dilakukan dengan benar tetapi tidak didokumentasikan tetap akan dianggap sebagai kekurangan GMP (Good Manufacturing Practice).

Siapa yang bertanggung jawab di dalam perusahaan?

GMP menetapkan tanggung jawab spesifik kepada personel kunci: kepala produksi, kepala pengendalian mutu, dan Personel Berkualifikasi (QP). Kepala produksi dan kepala pengendalian mutu harus independen satu sama lain.

Personel Berkualifikasi (Qualified Person/QP) memiliki kedudukan hukum khusus. Berdasarkan Direktif 2001/83/EC dan Undang-Undang Obat-obatan, setiap produsen harus memiliki setidaknya satu QP yang selalu siap sedia. QP harus menyatakan bahwa setiap batch telah diproduksi dan diperiksa sesuai dengan hukum dan izin pemasaran sebelum diedarkan. Tanpa sertifikasi tersebut, batch tersebut tidak boleh dipasarkan. QP juga memikul tanggung jawab pribadi, itulah sebabnya QP biasanya menginginkan deskripsi tertulis yang jelas tentang tugas mereka dan wewenang untuk menghentikan suatu batch.

Bagaimana Anda mengatur perjanjian outsourcing dan kualitas?

Ketika suatu perusahaan melakukan outsourcing manufaktur atau pengujian ke perusahaan lain, GMP (Good Manufacturing Practice) mensyaratkan kontrak tertulis yang menetapkan tanggung jawab masing-masing pihak. Bab 7 dari EudraLex Volume 4 menjelaskan apa yang harus dicakup oleh perjanjian mutu tersebut.

Pihak pemberi kontrak tetap bertanggung jawab atas kualitas produknya dan harus menilai apakah produsen kontrak tersebut kompeten. Perjanjian kualitas menentukan, antara lain, siapa yang mengeluarkan batch produk, bagaimana penyimpangan dan perubahan dilaporkan, apakah subkontrak diperbolehkan, dan bagaimana audit dilakukan. Dari sudut pandang hukum, bijaksana untuk menyelaraskan perjanjian kualitas dengan perjanjian pasokan komersial. Konflik antara keduanya, misalnya tentang siapa yang menanggung biaya penarikan produk, seringkali baru terungkap ketika suatu batch ditolak.

Siapa yang mengawasi GMP dan apa yang terjadi jika Anda tidak mematuhinya?

Di Belanda, IGJ secara berkala memeriksa produsen dan mengeluarkan sertifikat GMP jika mereka memenuhi persyaratan. Jika produsen tidak memenuhi persyaratan, sertifikat GMP dapat ditolak dan izin produksinya dapat ditangguhkan atau dicabut.

IGJ juga memeriksa produsen di luar Uni Eropa, atas permintaan EMA atau CBG. Apabila produsen yang disebutkan dalam izin pemasaran tidak bekerja sesuai dengan GMP, CBG dapat memutuskan, setelah berkonsultasi dengan IGJ dan otoritas Eropa lainnya, untuk menghapus produsen tersebut dari berkas izin. Jika hal ini dapat menyebabkan kekurangan obat di Belanda, pemegang izin pemasaran harus melaporkannya ke Pusat Pemberitahuan Kekurangan dan Cacat Obat (Meldpunt Geneesmiddelentekorten en -defecten).

IGJ juga dapat menjatuhkan tindakan administratif, seperti perintah yang dikenakan denda (last onder dwangsom) atau denda administratif (bestuurlijke boete) berdasarkan Undang-Undang Obat-obatan. Terhadap keputusan tersebut, Anda dapat mengajukan keberatan (bezwaar) kepada otoritas yang berwenang dan kemudian mengajukan banding ke pengadilan administratif. Batas waktu untuk mengajukan keberatan adalah enam minggu sejak tanggal keputusan dikirim (Pasal 6:7 Undang-Undang Hukum Administrasi Umum, Awb).

Kegagalan GMP juga dapat memiliki konsekuensi perdata. Pembeli atau pemegang lisensi dapat meminta pertanggungjawaban produsen atas pelanggaran kontrak, dan produsen produk cacat bertanggung jawab terhadap orang yang terluka berdasarkan aturan tanggung jawab produk dalam Pasal 6:185 hingga 6:193 BW. Untuk klaim cedera tubuh, kami merujuk klien kepada spesialis cedera pribadi.

Apakah GMP juga berlaku untuk kosmetik?

Ya. Berdasarkan Pasal 8 Peraturan Kosmetik Uni Eropa (EC) No. 1223/2009 , produk kosmetik harus diproduksi sesuai dengan GMP (Good Manufacturing Practice). Kepatuhan dianggap terpenuhi jika proses pembuatan mengikuti standar harmonisasi yang relevan, yaitu EN ISO 22716:2007.

ISO 22716 berisi pedoman untuk produksi, pengendalian, penyimpanan, dan pengiriman produk kosmetik. Standar ini mencakup personel, tempat, peralatan, bahan baku, produksi, pengendalian mutu, penyimpangan, keluhan, penarikan produk, dan audit internal. Standar itu sendiri menyatakan bahwa standar ini tidak mencakup penelitian dan pengembangan, distribusi produk jadi, keselamatan personel, atau perlindungan lingkungan.

Penggunaan standar ini bersifat sukarela, tetapi merupakan cara termudah untuk menunjukkan kepatuhan. Produsen yang menggunakan metode lain harus dapat menunjukkan bahwa mereka mencapai tingkat kualitas dan keamanan yang sama.

Di Belanda, Peraturan Kosmetik dilengkapi dengan Keputusan Undang-Undang Komoditas tentang produk kosmetik (Warenwetbesluit cosmetische producten). Pengawasan kosmetik berada di bawah Otoritas Keamanan Pangan dan Produk Konsumen Belanda (NVWA), bukan di bawah IGJ. Pihak yang bertanggung jawab yang memasarkan produk kosmetik di pasar Uni Eropa harus menyimpan berkas informasi produk yang mencakup deskripsi metode pembuatan dan pernyataan kepatuhan terhadap GMP (Pasal 11 Peraturan Kosmetik).

Apa yang harus Anda periksa sebagai pemberi kontrak?

Saat Anda melakukan outsourcing manufaktur atau pengujian, Anda tetap bertanggung jawab atas kualitas produk Anda sesuai dengan Bab 7 EudraLex Volume 4. Periksa setidaknya hal-hal berikut:

• Bahwa produsen kontrak memiliki izin produksi yang sah dan sertifikat GMP yang berlaku, misalnya dalam basis data EudraGMDP.
• Bahwa perjanjian mutu tertulis menetapkan siapa yang merilis batch produk dan siapa Orang yang Berkualifikasi yang mensertifikasinya.
• Bahwa Anda memiliki hak untuk mengaudit situs dan untuk diinformasikan tentang penyimpangan dan perubahan.
• Subkontrak tersebut dikecualikan atau memerlukan persetujuan tertulis Anda sebelumnya.
• Bahwa perjanjian pasokan dan perjanjian mutu menyatakan hal yang sama mengenai biaya penarikan produk dan tanggung jawab.

Apa saja yang perlu Anda periksa sebagai produsen kontrak?

Sebagai penerima kontrak, Anda harus memenuhi GMP (Good Manufacturing Practice) untuk setiap aktivitas yang Anda lakukan, dan IGJ (Independent General of Journalists) akan melakukan inspeksi langsung terhadap Anda. Periksa poin-poin berikut sebelum Anda menandatangani kontrak:

• Bahwa izin produksi Anda mencakup bentuk sediaan dan aktivitas yang tercantum dalam kontrak.
• Bahwa perjanjian mutu tersebut tidak mengalihkan tanggung jawab yang seharusnya menjadi tanggung jawab pemegang izin pemasaran kepada Anda.
• Bahwa tanggung jawab Anda atas suatu batch yang ditolak atau ditarik kembali dibatasi dalam perjanjian pasokan.
• Bahwa QP Anda memiliki wewenang tertulis untuk menghentikan suatu batch, terlepas dari tekanan komersial apa pun.
• Bahwa penyimpangan, keluhan, dan perubahan dilaporkan kepada pemberi kontrak dalam batas waktu yang telah disepakati.

Apa yang dapat kami lakukan untuk Anda dengan GMP?

Kami memberikan nasihat kepada produsen, produsen kontrak, dan distributor mengenai hukum farmasi dan kosmetik; informasi lebih lanjut tentang pekerjaan ini dapat ditemukan di halaman pengacara perusahaan kami.

• Kami menyusun dan meninjau perjanjian mutu sesuai dengan Bab 7 dari EudraLex Volume 4.
• Kami menyelaraskan perjanjian mutu dengan perjanjian pasokan, termasuk biaya penarikan produk dan batasan tanggung jawab.
• Kami menyusun keberatan terhadap denda atau perintah IGJ yang dikenakan sanksi dan mengajukannya dalam batas waktu enam minggu.
• Kami meninjau posisi hukum dari Orang yang Berkualifikasi Anda dan menyusun deskripsi tugas yang jelas.
• Kami menilai berkas informasi produk dan pernyataan GMP untuk produk kosmetik sebelum dipasarkan.

Ringkasan

• GMP adalah sistem mutu yang mengikat secara hukum untuk pembuatan obat-obatan, yang di Uni Eropa didasarkan pada Direktif 2001/83/EC, Direktif (EU) 2017/1572 dan EudraLex Volume 4.
• Di Belanda, produsen memerlukan izin produksi berdasarkan Undang-Undang Obat-obatan; IGJ melakukan inspeksi dan menerbitkan sertifikat GMP.
• Setiap batch harus disertifikasi oleh Orang yang Berkualifikasi sebelum diedarkan.
• Saat melakukan outsourcing, perjanjian kualitas tertulis adalah wajib; selaraskan dengan kontrak komersial Anda.
• Untuk kosmetik, GMP diwajibkan berdasarkan Pasal 8 Peraturan (EC) No 1223/2009, dan kepatuhan dianggap terpenuhi jika EN ISO 22716 diikuti; NVWA melakukan pengawasan.

Pertanyaan yang sering diajukan